Hipoksik İskemik Ensefalopatide Tedavi Yaklaşımı ve Yeni Görüşler

Dr. Nurşen M. BELET, Dr. Şükrü KÜÇÜKÖDÜK
Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, SAMSUN
/ Hipoksik-iskemik ensefalopatinln tedavisinde rasyonel bir yaklaşım yoktur. Geçmişte pri*mer olarak serebral ödemi azaltmak amacıyla kullanılan ilaçlar hipoksik-iskemik en- sefalopatiyi önlemek veya şiddetim azaltmak için kullanılmıştır. Fakat insan ve hayvan deneyleri bu ilaçların asfiktik fetus veya yenidoğamn tedavisinde etkinliğinin az olduğunu göstermiştir. Perinatal hipoksik-iskemik ensefalopatinin efektif bir tedavisinin olmaması araştırmacıları yeni yaklaşımlara sevketmiştir. Halen insan ve hayvan de*neyleriyle çeşitli farmakolojik ajanlar yoğun araştırma altındadır.
Anahtar kelimeler: Asfîksi, hipoksik-iskemik ensefalopati, tedavi.
Therapeutic Approaches and New Insights in Hypoxic Ischemic Encephalopathy
At present, there is no rational approach in the management of hypoxic-ischemic encephalopathy. In the past, therapies directed toward decreasing cerebral edema were used to prevent or to reduce the severity of hypoxic-ischemic encephalopathy. However, investigations in both experimental animals and humans have showed that these drugs have little efficacy in the management of the asphyxiated fetus or newborn. Since there is no effective management of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy, the investigators have to sight new approaches for the prevention and treatment of the asphyxiated fetus or newborn. Several pharmacologic agents currently undergo intense investigation for this purpose.
Key words: Asphyxia neonatorum, hypoxic-ischemic encephalopathy, treatment.





GİRİŞ
Perinatal asfiksi gelişmekte olan ülkelerde ölüm ve sakatlığın ana bir nedeni olmaya devam etmektedir. Çoğu gelişmekte olan ülkeler olmak üzere, her yıl 7 milyon bebek ölür. Yaklaşık dört milyon yeni doğan orta de*rece ile ağır derecede perinatal asfıksiye maruz kalır, bunların en az 800.000'i ölür ve en azından bir o kadar bebekde de epilepsi, mental retardasyon, serebral palsi ve öğren*me güçlükleri gibi nörolojik sekeller gelişir. Genellikle intrapartum hipoksik/iskemik ha*sara ikincil erken dönemde ortaya çıkan ne*onatal ensefalopati, yenidoğan dönemindeki asfiksinin değerlendirilmesinde en önemli bulgudur. Hipoksik-iskemik ensefalopatinin (HİE) hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırıldığı gelişmiş ülkelerdeki çalışmaların bir meta analizi orta şiddetli olguların %25'inin ve ağır olguların %90'100'ünün önemli nörogelişimsel sekellere maruz kaldığını göstermiştir. İngiltere ve diğer gelişmiş ülkelerdeki çalış*malar HİE insidansımn yaklaşık 1000 canlı doğumda 6 olduğunu ve full-term infantlarda périnatal mortalitenin %25’ini oluşturduğunu göstermiştir111. İsveç'de yapılan bir çalışmada 1000 canlı doğumda doğum asfiksisi ve HİE oranı sırasıyla 5.4 ve 1.8 ve asfiksiye bağlı mortalité oranı 0.26, term bebeklerde nörolo*jik hasar insidansı 0.2 bulunmuştur®.
Beyin Hasarının Mekanizmaları
Hipoksik-iskemik olaydan sonra nöron hasarının temel mekanizmaları (1) hücresel iyonların şifti, (2) enerji yetersizliği, (3) kal*siyumun aktive ettiği fosfolipid degradasyonu, (4) nörotransmitterlerin salımmınm artması*dır (örn; eksitatör aminoasitler). Bu mekaniz*maların tümü birbirleriyle ilgilidir. İlaveten beyin mikrosirkulasyonundaki değişiklikler de hipoksi ve iskemi sonrası hasar oluşu*munda önemli rol oynar131.
Oksijen eksikliğinin sonucu olarak ade- nozin 5'-tirifosfatın (ATP) yetersiz üretimine bağlı enerji yetersizliği hücresel iyon den*gesini bozar. Hücre membramnda ATP'ye bağlı sodyum pompasının çalışmaması int- rasellüler sodyum birikimine ve hücresel ödeme neden olur. Potasyumun hücre dışına çıkışı eksitatör amino asitlerin salmımmı artırabilir. Sodyumun hücre içine potasyu*mun hücre dışına akışı hücre membranım depolarize eder ve voltaja bağlı kalsiyum ka*nallarını açarak intrasellüler kalsiyum kon*santrasyonunun artışına neden olur. Hücre içi kalsiyum artışının diğer mekanizması ek*sitatör amino asit reseptörlerinin uyarılma*sıdır.
Deneysel bulguların çoğu asfiksinin nöron disfonksiyonu ve ölüme yol açmasında intrasellüler kalsiyum birikiminin genel bir yol olduğunu göstermiştir. İntrasellüler kal*siyum artışı sonucu kalsiyumun aktive ettiği fosfolipid hidrolizini takiben lipid pe- roksidasyonu, yağ asidlerinin salınımı ve ser*best radikal oluşumu meydana gelir141.
ASFİKTİK FULL-TERM İNFANTIN
TEDAVİSİ
Hipoksik-iskemik hasarın optimal tedavisi pek çok olguda intrauterin asfiksinin önlenmesine yöneliktir. Son zamanlardaki ilerlemeler yüksek riskli fetuslarm iz*lenmesini daha pratik hale getirmiştir. Bu*nunla birlikte gebelik, travay ve doğum sırasında optimal gözetime rağmen hipoksik- iskemik beyin hasarına maruz kalan in- fantlar halen olmaktadır151.
Doğum asfiksisine sekonder HİE'nin te*davisine yönelik mevcut yöntemler kısıtlı olup kan oksijen ve karbondioksit miktarının dikkatli izlenmesi, kan basıncı ve sıvı den*gesinin dikkatli kontrolü, nöbetlerin tedavisi ve intrakraniyal hipertansiyondan kaçınılma*sı üzerinde odaklanmıştır161: Tablo I'de as- fiktik full-term infantlara uygun tedavi yaklaşımı özetlenmektedir*71.
Optimal kardiyak output ve kan basıncı postasfiksiyal periodda serebral kan akımını etkileyebilir. Serebral dolaşımda azalmaya yol açabilecek sistemik hipotansiyondan kaçın*mak gerekir. Serebral perfüzyonun sağlan-
Tablo I. Ağır Doğum Asfiksisinin Tedavisi
Acil tedavi;
1. Efektif ventilasyonun sağlanması
2. Gerekiyorsa dolaşımın desteklenmesi Erken tedavi;
1. İlk 2 gün %20 sıvı kısıtlanması
2. Kan basıncı izlenmesi ve hipotansiyonun tedavisi
3. Solunumun değerlendirilmesi ve
- spontan soluyan bebeğin arteriyel COz basıncı 53 mmHg> ise ventilasyon tedavisi
- bebeğe ventilasyon uygulanıyorsa arteriyel COa basıncının 34 mmHg'da tutulması
4. İntrakranial basınç artışının klinik bulguları varsa, 20 dakikada 1 gr/kg mannitol verilmesi ve gerekirse 4-6 saatte bir tekrarı
Antikonvülzanlar;
1. Saatte 3'den fazla konvülsiyon varlığında
2. 3 dakika ve daha uzun süren konvülsiyonlann varlığında verilir.
ması için sistemik ortalama kan basıncının zamanında doğanlarda 45-50 mmHg, doğum ağırlığı 1000-2000 gr olanlarda 35-40 mmHg ve 1000 gramdan düşük bebeklerde ise 30- 35 mmHg arasında tutulması gerekir. Bu ne*denle arteriyel kan basıncı devamlı izlenme*lidir ve volüm açığı uygun şekilde yerine ko*nulmalıdır. Miyokardiyal iskemiye sekonder sistemik hipotansiyonda dopamin gibi inotro- pik ajanlar kullanılır.
Serebral dolaşım Pa02 (oksijen basıncın*daki değişiklikler serebral kan akımındaki değişikliklerle resiprokal olarak ilişkilidir), PaCOa (örn; hipekarbi serebral kan akımını artırır, hipokarbi azaltır) ve asid-baz du*rumundaki (örn; asidoz serebral kan akımını artırır, alkaloz azaltır) biyokimyasal değişik*liklere oldukça duyarlıdır. Bu yüzden ar*teriyel kan gazı ölçümlerinin takibi önemlidir. Hipoksemi ve hiperkarbiden kaçınmak sürek*li transkütanöz oksijen ve karbondioksit mo- nitorizasyonunun bulunuşuyla kolay hale gelmiştir(5'6).
Beyine gerekli enerjiyi sağlamak amacı ile kan glukoz düzeyi 75-100 mg/dl'de tutul*malıdır. Daha yüksek düzeyler (1) beyin lak- tatmda yükselme, hücresel bütünlükte zede*lenme, beyin ödeminde artma ve (2) vasküler otoregülasyonda bozukluklara neden olabilir. Daha düşük düzeyler eksitotoksik amino- asitleri ve infarktın ebatlarını artırır.
Beyin Ödeminin Önlenmesi
Bu komplikasyonun önlenmesi 2 yolla yapılır. İlki sıvı kısıtlanması, İkincisi kor- tikosteroid kullanımıdır.
Sıvı kısıtlanması: Beyin ödemi olan be*beklerde sıvı kısıtlamasının etkileri üzerine çalışmalar yoktur. Sıvı kısıtlaması, uygunsuz ADH sekresyonu, böbrek disfonksiyonu ve konjestif kalp yetmezliği gibi komplikasyon*ları olan asfiktik infantlar için önemli olabilir. Her üç durumda asfiktik infantlarda sık görüldüğünden, yaşamın ilk 2 günü veya bebeğin böbrek fonksiyonu düzelene kadar normal sıvı aliminin %20 kadar kısıtlanması önerilir. Fazla sıvı kısıtlanmasının sonucu olarak hipoglisemi ve dehidratasyon gelişe*bileceği hatırda tutulmalıdır.
Kortikosteroidler: Literatürde doğum as- fiksinin rutin tedavisinde kortikosteroid kul*lanımını destekleyen veriler yoktur. Erişkinler ve hayvan modellerindeki çalışmalar kortizo*nun beyin ödemini azaltmak veya sonuçları düzeltmek için herhangi bir yarar sağlamadı*ğını göstermiştir.
Beyin Ödeminin Tedavisi
Beyin ödemi HİE'nin bir sonucu olup hi- poksik-iskemik hasara maruz kalan yeni- doğanların otopsilerinde sıklıkla görülen bir bulgudur. Çok ağır asfiktik infantlarda 20 dakika ya da daha uzun süreli intrakranial basınç artışı olguların %70'inde gözlenir. İntrakranial hipertansiyonun tedavisinde hi- perventilasyon ve osmotik ajanların infüzyo- nu uygulanır.
Hiperventilasyon: Asfiksili yenidoğanlar- da spontan olarak hipoventilasyon ve so*nucunda hiperkapni gelişir. Hiperventilas*yon, serebral vasokonstriksiyonla beyin kan akımını azaltarak total intrakranial volümde azalmaya neden olur ve intrakranial basıncı düşürür. Ancak fazla hiperventilasyon se*rebral kan akımını azaltarak beyin hasarını artırabilir. Bu nedenle tüm ensefalopatili be*beklerde arteıyel COa ölçümü yapılmalıdır ve eğer bu değer 53 mmHg'dan yüksek ise elek- tif olarak ventilasyon uygulamalıdır.
Osmotik ajanlar: Beyin ödemi tedavisin*de osmotik ajanların kullanımı tartışmalıdır. Osmotik ajanlar serum osmolalitesini artırarak beyin ödemini azaltırlar. Yenidoğan hayvan modellerinde hipoksik-iskemik olay*dan hemen sonra mannitol verildiğinde beyin su içeriğinin önemli ölçüde azaldığı, fakat te*davi verilmeyen hayvanlarla karşılaştırıldığın*da beyin hasarının şiddetini azaltmadığı görülmüştür. Bir çalışmada asfiksi tamlı 225 bebeğe hayatın ilk 2 saati içinde ve 2 saatten sonra mannitol infüzyonu yapılmış, erken te*davi verilen grupta daha az ölüm ve daha iyi nörolojik sonuçlar saptanmıştır181.
Mannitol renal fonksiyonlar yeterli oldu*ğunda serebral ödemin tedavisinde güvenilir bir ajandır. Etkinliği şüpheli olmakla birlikte özellikle fontanel bombeliği veya intrakranial hipertansiyona ait klinik bulgulan olan in- fantlarda kullanımı önerilmektedir171.
Hipoksik-İskemik Konvülzyonların
Tedavisi
Konvülzyonlar akut asfiksili yenidoğan- ların %50-70'inde doğumu takiben ilk 24 saat içinde oluşur. Sıklıkla orta va ağır de*recede HİE bulguları olan bebeklerde görülür. Doğumdan sonra ilk 24 saat içinde kon- vülzyon geçiren olguların klinik izlemlerinde nörolojik bozukluk insidansmda artış olduğu görülmüştür.
HİE'ye bağlı konvülzyonların tedavisi başlangıçta altta yatan sistemik, metabolik bozukluk veya beynin yapısal lezyonunun düzeltilmesine bağlıdır. Metabolik bozukluk konvülzif aktiviteye katkıda bulunmuyorsa, antikonvülzan tedavi başlanmalıdır19'. Tüm konvülzyonları tedavi etmek gereksizdir, fakat sık (saatte 3'den çok) veya uzamış konvülzyonlar (3 dakika ve daha uzun) tedavi edilmelidir*71. Genelde ilk önerilen ilaç fe- nobarbitaldir ve hipoksik-iskemik nöbetler sıklıkla tedaviye dirençli olduklarından yük*sek yükleme dozu (20-40 mg/kg) gerekir, daha sonra 3-5 mg/kg/gün idame dozda devam edilir. Yenidoğan konvülzyonlarınm yaklaşık %36'sınm 20 mg/kg fenobarbital yükleme dozuyla kontrol edildiği bildirilmiş*tir. Doz 40 mg/kg'a artırılırsa infantların %85'inin herhangi bir yan etki olmaksızın fe*nobarbital monoterapisine yanıt verdiği rapor edilmiştir. Konvülzyonlar yüksek doz feno- barbitale rağmen devam ediyorsa ve/veya kan fenobarbital düzeyi 40pg/ml'ye çıkmışsa tek seferde 20 mg/kg'lık yükleme dozunda fe- nitoin kalp ritmi ve hızının dikkatli izlen*mesiyle verilebilir. Yeterli dozda fenobar*bital ve fenitonin kullanımına rağmen kon*vülzyonlar devam ediyorsa diğer antikon- vülzanlar örn. lorazepam, paraldehid veya ti- opental kullanılır. Hangi ilaç kullanılırsa kul*lanılsın antikonvülzan kan düzeyleri yakın iz*lenmelidir. Antikonvülzan tedavinin optimal süresi halen tartışmalıdır19,101.
Yeni Tedavi Yaklaşımları
Hipoksik-iskemik ensefalopatinin ras*yonel bir tedavisinin olmaması doktorları ve araştırmacıları yeni yaklaşımlara sevk etmiş*tir. Hipoksik-iskemik hasarın tedavisinde kullanılan çeşitli terapötik ajanlar hakkında bilgilerin çoğu erişkinler ve hayvan çalışma*larından edinilmiştir. Hipoksik-iskemik hasa*rın büyük bir kısmı doğumdan önce oluştuğu için asfiktik fetusların tedavisinin de gerektiği düşünülmektedir. Tedavi gereken fetusun tespiti, nöroprotektif ajanların plasenta ve fetal kan-beyin bariyerinden geçmesi, ve hem anne hem de fetusa yan etkilerinin sap- tanamaması fetal tedavinin problemlerini oluşturmaktadır141.
Oksijen Serbest Radikal İnhibitörleri ve
Temizleyicileri
Hipoksik-iskemik travma esnasında ve sonrasında aşırı miktarda oksijen serbest ra*dikali oluşur. Serbest radikaller membran li*pitlerinin peroksidasyonu ve hücresel pro*teinlerin ve nükleik asitlerin oksidasyonuyla hücre hasarına yol açan yüksek reaktif moleküllerdir. Artmış oksijen serbest ra*dikallerinin iki ana kaynağı vardır: (1) sik- looksijenaz ve lipooksijenaz enzimleriyle pros*taglandin sentezinde oluşan yan ürünler ve (2) adenin nükleotitlerinden ürik asitin sen*tez reaksiyonudur14'7,81.
Geniş hayvan çalışmalarında hipoksi- iskemi ve dokuların reperfüzyon veya re- oksijenasyonu esnasında aşırı miktarda oluşan oksijen serbest radikallerinin neden olduğu hücresel hasarı azaltmak için çeşitli terapötik stratejiler denenmiştir. Allopürinol hipoksantin oksidazı inhibe etmek için kul*lanılmıştır. Palmer ve ark.!11! asfiksiyal hasar*dan önce allopürinol ile tedavinin hem beyin ödemini hem de perinatal beyindeki yapısal hasarı azalttığını göstermişlerdir. İnsanlarda yapılan bir çalışmada gebelik yaşlan 24-32 hafta olan 400 bebeğe 20mg/kg oral, yedi gün süre ile allopürinol verilmiş, plasebo uy*gulanan kontrol grubu ile karşılaştırıldığında serbest radikal hastalığı insidansmm azal*madığı görülmüştür(12).
Oksijen serbest radikalleri büyük oranda prostaglandin sentez yoluyla serebral kor- teksde üretildiği için onun üretimi bir sik- looksijenaz inhibitörü olan indometazinle önlenebilir. Pourcyrous ve ark.(13) yenidoğan domuzlarda yaptıkları bir çalışmada terapö*tik doz indometazinin (0.2 mg/kg) asfiksi/ reventilaston süresince oluşan süperoksit an*yonları inhibe ettiğini ve süperoksit anyon*ların reventilasyon esnasında asfiksi esnasın*dan daha fazla miktarda beyin yüzeyinde oluştuğunu göstermişlerdir.
Oksijen serbest radikal temizleyicileri "süperoksit dismutaz ve katalaz" büyük moleküllerdir, kan beyin bariyerini geçemez veya hücrelere giremez. Bu enzimlerin fos- folipitle enkapsülasyonu veya polietilen gli- kolle (PEG) konjugasyonu dolaşımdaki yarı*lanma ömrünü uzatır ve hücrelerin içine gir*mesini sağlar. Deneysel olarak oluşturulan lokal iskemiden önce PEG süperoksit dis*mutaz ve PEG katalaz verildiğinde beyin in- farkt volümünün azaldığı görülmüştür114'15).
Özellikle demir olmak üzere geçici me*tallerin eliminasyonu etkili bir antioksidan stratejinin geliştirilmesi için önemlidir. Ser*best demirin eliminasyonu desferroksamin gibi şelatlarla başarılabilir. Palmer ve ark.(16) immatür ratlara resüsitasyonu takiben des*ferroksamin verildiğinde hipoksik-iskemik beyin hasarının dramatik olarak azaldığını göstermişlerdir.
Son zamanlarda çalışmalar nitrik oksit (NO) serbest radikalinin hipoksik-iskemik beyin hasarının oluşumuna neden olan veya katkıda bulunan metabolik olayların zincirin*de rol oynadığını düşündürmektedir. Nitrik oksit beynin belli nöronlarında üretilir ve sentez yolu L argininin katalitik, sitozolik enzim NO sentaz tarafından sitrulline direkt dönüşümünü gerektirir. Aşırı konsantrasyon*larda NO nörotoksik ajan olarak etkiyebilir ve kalsiyum için öne sürüldüğü gibi, beyindeki amino asid uyarıcı toksisitesi için son bir ortak yol oluşturabilir. Erişkin hayvan çalış*maları NO'in fokal serebral iskemiyi takiben nöronal ölüme aracılık ettiğini ve nöron kaybının şiddetinin NO sentaz aktivitesinin inhibitörlerinin daha önce kullanılmasıyla azaltılabileceğini göstermiştir1171. Fakat NO'in toksik etkisini ve NO sentaz aktivitesinin in- hibisyonu aracılığıyla NO'in toksik etkisinin azalmasını tam olarak açığa çıkarmak için ileri araştırmalara gerek vardır.
Eksitatör Amino Asit Antagonistleri
L-glutamat ve L-aspartat memeli beyninde bulunan ana eksitatör nörotransmitterlerdir. Hipoksik-iskemik merkezi sinir sistemi hasa*rından sonra aşırı miktarda glutamat ve as- partat salınımı oluşur ve bu aminoasitler nöron hasarına neden olur. Ayrıca aşırı mik*tarda eksitatör amino asit (EAA) salmımmm hipoksik-iskemik konvülzyonlara katkıda bu*lunduğu ve asfiksili bebeklerde BOS glu*tamat konsantrasyonunun HİE derecesiyle korele olduğu bildirilmiştir118). Eksitatör amino asitler 3 spesifik reseptörü aktive ede*rek etkilerini gösterirler: N-metil D aspartat (NMDA), kainat ve quisqualat. Deneysel be- rebral asfikside fazla miktarda glutamatm NMDA reseptörlerini uyarmasıyla nöron haşan oluşturması iki mekanizmayla mey*dana gelir. (1) hücre içine yoğun sodyum ve su girmesiyle travmadan sonra dakikalar içinde nöron ölümü ve hücre lizisi oluşur. (2) ikinci mekanizma birkaç saat sonra oluşur, hücreler içine kalsiyum akışı olur ve bu olay daha fazla glutamat salmımı ve nöron hasa*rıyla beraberdir141.
Hipoksik-iskemide eksitotoksik me*kanizmaların tespit edilmesi araştırmacıları NMDA reseptör yerlerini bloke eden an- tagonistlerin geliştirilmesine sevketmiştir. En ümit verici olan MK-801'dir. MK-801'in erişkin hayvan modellerini kullanan çeşitli serebral iskemi çalışmalarında nöron hasarı*nı veya ölümünü azalttığı rapor edilmiştir (19.20) Benzer şekilde hipoksik-iskemik ha*sardan önce veya sonra verildiğinde ye- nidoğan serebral asfiksi modelinde nöropro- tektif olduğu gözlenmiştir1211. MK-801'in nöroprotektif etkisi erişkinlerle karşılaştırıl*dığında immatür ratlarda daha fazla olduğu görülmüştür. İmmatür beyni koruyan MK- 801'in etkinliğindeki yaşla ilgili farklılığın altında gelişmekte olan beyinin uyarıcı nörotransmitter toksisitesine olan hassasiyeti yatmaktadır. Günümüzde NMDA reseptör an- tagonistlerinin serebral hipoksik-iskemik hasarın yıkıcı etkilerini düzeltmek için eldeki en güçlü ilaçlar olduğu gösterilmiştir*151.
NMDA reseptörüne bağlı hücreye kal*siyum akışı magnezyum tarafından bloke edi*lir. Artan ekstrasellüler magnezyum kon*santrasyonunun beyini NMDA reseptör antagonistlerinin etkisine benzer bir şekilde hipoksik-iskemik hasardan koruyabileceği öne sürülmüştür*221. NMDA benzeri bir bileşiğe maruz kaldıktan bir saat sonrasına kadar magnezyum-sülfat ile tedavinin hay*vanı nörolojik sekellere karşı koruduğu gösterilmiştir. Magnezyum sülfat perinatal pratikte prematür eylem ve ağır pre-eklampik tokseminin tedavisinde 60 yıldan daha uzun bir süredir yaygın şekilde kullanılan bir mad*dedir. Verildikten sonra bir kaç gün içerisinde geçici hipotoni ve letarji sık görülmesine rağmen fetus ve yenidoğan infant tarafından oldukça iyi tolere ediliyor görülmektedir*71. Levene ve ark.*231 doğum asfiksili infantlarda 400 mg/kg MgS04 kullanımının belirgin hi*potansiyonla beraber olduğunu, düşük doz MgS04'ın (250 mg/kg) hipotansiyona değil fakat solunum depresyonuna neden olduğu*nu göstermişlerdir. İnsan yenidoğanmda NMDA antagonistlerinin kullanımı ile ilgili yayınlanmış bilgi yoktur, fakat doğum as- fiksisinden sonra nöroprotektif bir ajan ola*rak magnezyum sülfatın rolü aktif olarak düşünülmeyi hak etmektedir.
Kalsiyum Kanal Blokerleri
Kalsiyumun hücre metabolizmasının düzenlenmesindeki stratejik rolü ve int- rasellüler konsantrasyonları tehlikeli düzey*lere ulaştığında nörotoksisite potansiyeli ne*deniyle nöron içine Ca akışını inhibe eden ilaçlar araştırılmıştır. Yapılan çalışmalarda Ca kanal blokerlerinden flunarizin ve ni- modipinin yetişkin hayvanlarda hipoksik- iskemik beyin hasarının yaygınlığını azalt*mada etkili olduğu gösterilmiştir*24,251. Ye*nidoğan kuzularda serbest radikal inhibitör- leriyle beraber verilen lidoflazinin serebral kan akımını düzelttiği ve somatosensoriyal uyarılmış potansiyelleri parsiyel veya total iyileştirdiği bildirilmiştir*261. Fetal kuzularda yapılan ön çalışmada flunarizinin total beyin iskemisinden önce verildiğinde nöron ölümü*nü azalttığı ve anormal elektrokortical ak- tivite bulgularını en aza indirgediği görül*müştür. Levene ve ark.*271 ağır derecede as- fiktik dört yenidoğana nikardipin vermişler. Üç infantta ortalama arteriyel kan basın*cında, dört infantta kalp hızında azalma, iki infantta sistemik kan basıncında ani ve dra*matik düşme gözlemişler ve asfîktik ye- nidoğanlarda bu ilaçları kullanırken dikkatli
olunması gerektiğini belirtmişlerdir.
Son zamanlardaki büyük epidemiyolojik çalışmalar hipoksik-iskemik beyin hasarının oluşumunda antepartum olayların önemi üze*rinde durmaktadırlar. Kalsiyum kanal an- tagonistleri antepartum profilakside terapötik değere sahip olabilir. Fakat bu terapötik yaklaşımın güvenirliliğini ve etkinliğini sap*tamak için ilave çalışmalara gerek vardır(28i.
Kalsiyum kanal blokerlerinin nöropro- tektif etkisi başlıca nöronlara kalsiyum akışının inhibisyonudur. Bunun dışında ni- modipin gibi kalsiyum antagonistleri int- rakranial damarlarda vazodilatasyon oluştu*rur ve kortikal infarkt etrafında serebral kan akımını düzeltir. Flunarizin gibi bazı kal*siyum antagonistleri serbest radikal in- hibitörü olarak etki edebilir ve lipid pe- roksidasyonunu inhibe eder. Kalsiyum kanal blokerlerinin EAA'in salmımmı inhibe edip et*mediği bilinmemektedir1291.
Lazaroidler (21-Aminosteroidler)
Metilprednizolon yıllardır kafa travmalı hastalara travmanın patofizyolojik sonuçla*rını azaltmak için verilmiştir. Metilprednizo- lonun moleküler yapısının anlaşılması ve yapısal aktivite çalışmaları terapötik etkisinin steroid etkisiyle ilgili olmadığını fakat lipid peroksidasyonunu inhibe ettiğini göstermiş*tir. Bu buluş lazaroid olarak bilinen bir grup bileşiğin oluşmasına yol açmıştır. Glu*kokortikoid ve mineralokortikoid aktiviteden yoksun bu ilaçlar potent lipid peroksidasyon inhibitörleridir ve nontoksiktirler. Lazaroidler hasarlı hücre membranlanndan araşidonik asit salmımmı bloke eder ve beyin ödemini önlerler. Erişkin hayvan modellerinde nöro- protektif etkili oldukları gösterilmiştir*4'151. Rat yavrularında yapılan bir çalışmada pe- rinatal hipoksik-iskemik beyin hasarından sonra verilen 21-aminosteroid tirilazid me- silatm beyin hasarın %30 azalttığı, fakat hasar sonrası erken dönemde oluşan ödem
üzerinde etkisi olmadığı bildirilmiştir(30).
Sonuç olarak fetus ve yenidoğanda hi*poksik-iskemik ensefalopatinin tedavisine rasyonel bir yaklaşım yoktur. Araştırma altındaki farmakolojik ajanların yenidoğrn- larda güvenilirliğini ve etkinliğini saptamak için ilave çalışmalara gerek vardır.
Geliş tarihi : 28.07.1997
Yayına kabul tarihi : 10.11.1997 Yazışma adresi:
Dr. Nurşen M. BELET
Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi.
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabillm Dalı 55139 SAMSUN
KAYNAKLAR
1. Costello AM DEL, Manandhar DS. Perinatal asphyxia in less developed countries. Arch Dis Child 1994; 71: F1-F3.
2. Thomberg E, Thiringer K, Odeback A, Milsom I. Birth asphyxia: incidence, clinical course and outcome in a Swedish population. Acta Paediatr 1995; 84: 927-932.
3. Vannucci RC. Experimental biology of cerebral hypoxia ischemia: relation to perinatal brain damage. Pediatr Res 1990; 27: 317-326.
4. Giacoia GP. Asphyxial brain damage in the newborn: New insights into pathophysiology and possible pharmacologic interventions. South Med J 1993; 86: 676-682.
5. Hill A, Volpe JJ. Perinatal asphyxia: clinical aspects. Clin Perinatal 1989; 16: 435-457.
6. Perlman JM. Intrapartum hypoxic-ischemic cerebral injury and subsequent cerebral palsy: medicolegal issues. Pediatrics 1997; 99: 851-859.
7. Levene MI. Management of the asphyxiated full term infant. Arch Dis Child 1993; 68: 612-616.
8. Marchal C, Costagliola P, Leveau P, Dulq P, Steckler R, Rouquier F. Traitement de la souffrance cerebrale neonatale d’origine anoxique par le mannitol. Revue Pediatrie 1974; 9: 581-590 (abstract).
9. Vannucci RC. Current and potentially new man*agement strategies for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 1990; 85: 961-968.
10. Yager JY, Vannucci RC. Seizures in neonates. In Fanaroff AA, Martin RJ (eds.). Neonatal-Perinatal Medicine: Dieases of the Fetus and Infant. (6th ed). Vol. 1. ST Louis, Mosby-Year Book, 1997; 856-877.
11. Palmer C, Vannucci RC, Towfighi J. Reduction of perinatal hypoxic-ischemic brain damage with allopurinol. Invest Med 1993; 16-141-148.
12. Russell GA, Cooke RW. Randomised controlled trial of allopurinol prophylaxis in very preterm infants. Arch Dis Child Fetal & Neonat Ed. 1995; 73: 27-31.
13. Pourcyrous M, Leffler CW, Bada HS, Korones SB, Busija DW. Brain superoxide anion generation in asphyxiated piglets and the effect of indomethacin at therapeutic dose. Pediatr Res 1993; 34: 366-369.
14. Liu TH, Beckman JS, Freeman BA. Am J Physiol 1989; 256: H589-593.
15. Vannucci RC, Palmer C. Hypoxia-ischemia: pathogenesis and neuropathology. In Fanaroff AA, Martin RJ (eds.). Neonatal-Perinatal Medicine: Dieases of the Fetus and Infant. (6th ed). Vol. 1. St Louis, Mosby-Year Book, 1997; 856-877.
16. Palmer C, Roberts RL, Bero C. Deferoxamine post-treatment reduces ischemic brain injury in neonatal rats. Stroke 1994; 25: 1039-1045.
17. Nowicki JP, Duval D, Poinet H, Scatton B. Nitric oxide mediates neuronal death after focal cerebral ischemia in the mouse. Eur J Pharmacol 1991; 204: 339-340.
18. Hagberg H, Thomberg E, Blennow M, Kjellmer I, Lagercrantz H, Thiringer K, et al. Excitatory amino acids in the cerebrospinal fluid of asphyxiated infants: relation to hypoxic-ischemic encephalopathy. Acta Paediatr 1993; 82: 925-929.
19. Gill R, Foster AC, Woodruff GN. MK 801 is neuroprotective in gerbils when administered during the post-ischemic period. Neuroscience 1988; 25: 847-855.
20. Park CK, Nehls DG, Graham DI, Teasdale GM, McCULLOCH J. Focal cerebral ischemia in the cat: treatment with glutamate antagonist MK 801 after induction of ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 1988; 8: 757-762.
21. Me Donald JW, Silverstein FS, Johnston MV. MK 801 protects the neonatal brain from hypoxic- ischemic damage. Eur J Pharmacol 1987; 140: 359- 361.
22. Levene MI. Role of excitatory amino acid antagonists in the management of birth asphyxia. Biol Neonate 1992; 62: 248-251.
23. Levene M, Blennow M, Whitelaw A, Hanko E, Fellman V, Hartley R. Acute effects of two different doses of magnesium sulphate in infants with birth asphyxia. Arch Dis Child 1995; 73: F174-F177.
24. Deshpande JK, Wieloch T. Flunarizine, a calcium entry blocker, ameliorates ischemic brain damage in the rat. Anesthesiology 1986; 64: 215-224.
25. Alps BJ, Hass WK. The potential benefical effect of nicardipine in a rat model of transient forebrain ischemia. Neurology 1987; 37: 809-814.
26. Thiringer K, Hiber A, Karlsson K, Rosen KG, Kjellmer I. Postasphyxial cerebral survival in newborn sheep after treatment with oxygen free radical scavengers and a calcium antagonist. Pediatr Res 1987; 22: 62-66.
27. Levene MI, Gibson NA, Fenton AC, Papathoma E, Barnett D. The use of a calcium-channel blocker, nicardipine, for severely asphyxiated newborn infants. Develop Med Child Neurol 1990; 32: 567-574.
28. Freeman JM, Nelson KB. Intrapartum asphxia and cerebral palsy. Pediatrics 1988; 82: 240-249.
29. Goncalves T, Carvalho AP, Oliveria CR. Antioxidant effect of calcium antagonists on microsomal membranes isolated from different brain areas. Eur J Pharmacol 1991; 204: 315-322.
30. Bagenholm R, Andine P, Hagberg H. Effects of the 21-amino steroid tirilazid mesylate (U-74006F) on brain damage and edema after perinatal hypoxia- ischemia in the rat. Pediatr Res 1996; 40: 399-403.