Pemfigus Hastalığı

Genellikle ağız içinde yüzeyel soyulmalar ve ağrılı yaralar ile başlayan ve vücut cildine de yayılabilen ciddi bir hastalıktır. Tetikleyicisi bilinmez ancak otoimmün diye tabir edilen vücudun kendi bağışıklık hücreleri ile oluşturduğu bir durumdur. Bazı ilaçlarla oluşan pemfigus vakaları bildirilmiştir. Pemfigus vulgaris (klasik pemfigus) dışında yerel ozellikleri olan değişik pemfigus tipleride vardır (fogo selvagem). Hastalığın cilt hastalıkları uzmanı tarafından gorülmesi ve biopsi ile tanı konulması gerekir.

Pemfigus Hastalığının Tedavisi

Tanısı konulan pemfigus vulgariste çeşitli tedavi protokolleri vardır. Hastalık tablosunun yaygınlığı ve şiddetine göre tedavi seçilir. Tedavide kortikosteroid ve immunosupresifler dışında immunoglobulin infüzyonu ve plazmaferez gibi yöntemlerde vardır. Vücudun kendi bağışıklık sistemi ile kendi cilt parçasına oluşturduğu bağışıklık hücrelerinin düzeyi kanda ölçülebilmektedir. Bu düzeyin düşmesi iyileşmeyle paralel gider. Yaraların bakımı da ayrıca önem taşır, tedaviye rağmen sebat eden yaralarda yara içine kortizon enjeksiyonları yapılabilir. Aktüel literatürde patlıcan, muz vb gıdaların pemfigusu artırabileceği yazılmıştır, ancak bunların tıbbi gerçekliği yoktur. Zaten hastalıktan sorumlu olabileceğinden değilde ancak lokal olarak yara oluşturabileceğinden sözedilebilir. Tıbbi literatürde ise sarımsağın pemfigus yaralarını ortaya çıkarabildiği kanıtlanmıştır. Çok önemli bir nokta şudur ki; her hasta kendisiyle ilgili gözlemini iyi yapmalıdır, yani kişisel özellikler her zaman farklı sonuçlar doğurabilir. Örneğin bazı kişilerde sarımsak, domates, bazılarında, patlıcan, biber, yaraları azdırabilirken bazı kişilerde hiçbir sakınca yaratmaz. Bu yüzden pemfiguslu kişi kendi kendini iyi gözlemlemeli ve buna göre davranış biçimi geliştirmelidir. Zaten kişi kontrollü tedavi altında ise çekinmesi gereken fazlaca bir şey olmayacaktır. Pemfigusun doğru tedavi edilmez ise öldürücü bir hastalık olabileceğini ve tedavide kullanılan ilaçların çeşitli yan etkileri ile karşılaşılabileceğini soylemek gerekir. Buna rağmen iyi kontrol altına alınan bir hasta doktoru ile iletişim halinde olarak hayatını rahat bir şekilde idame ettirebilir. Doktorunun kontrolünden çıkmamak üzere bir süre sonra kendi tedavisini düzenleyebilecek duruma gelebilir.
Pemfigus tedavisinde son yıllarda en sık kullanılan ?Aberer protokolü?dür. Bu protokolde pemfigusun şiddetine göre kortikosteroid ve azathioprin adlı ilaçlar başlanır ve hastalık kontrol altına alındıktan sonra idame tedavisine geçilir. İdame tedavisinde kortikosteroidin belli çizelge eşliğinde doz azaltımı yapılır ve günaşırı 30 mg 3-4 ay devam edilir, azathiprin kortikosteroidden 2-3 ay sonra kesilir. Bu tedavi sırasında hasta 2 haftalık kan tahlilleri ile izlenir. Tedavi süresince tuzsuz, karbonhidratsız, proteinli beslenmek yan etkileri azaltmak için önemlidir. İlaçlar bağışıklık azalması yapacağından (hatırlayınız ki pemfigus bağışıklık hücrelerinin gidip deriye oturmasından kaynaklanıyordu) infeksiyonlardan korunmak ta çok önemlidir. Tüm önlemlerin alındığı durumda bile pemfiguslu kişinin karşılaşabileceği yan etkiler arasında sivilcelenme, kilo alma, sürekli açlık hissi, depresyon, lokal tüylenme olabilir.
Pemfigusla ilgili gelişmeler hızla artmakta ve belkide pemfigus adını ilerki onyıllarda unutacağız ama şimdi pemfiguslu hastalarımızla birlikte onların hayatlarını en doğal şekilde idame ettirmeleri için gerekenleri tekrar sıralayalım:

1. Mutlaka bir cilt hastalıkları uzmanı tarafından takip altında olunuz.
2. Aklınızda ki her tür soruyu doktorunuza sorunuz.
3. Hastalığınız ile ilgili bilgilenip onunla birlikte en iyi şekilde yaşamanın yollarını öğreniniz.
4. Kendinizi iyi gözlemleyiniz, gözlemlerinizi doktorunuza kısa ve pratik şekilde özetleyerek yazınız.
5. Doktorunuz izin verdiği zaman ilaç dozunuzu kendiniz belirleyecek duruma gelebilirsiniz.

PEMFİGUS
Pemfigus otoimmün kökenli, kronik, büllü bir hastalıktır. Dünyanın her yerinde görülür; en sık orta yaşlarda başlar, cinsler eşit olarak tutulur.
Pemfigusta, intersellüler ara maddeye karşı gelişmiş otoantikorlar vardır. Hemen hemen tümü IgG yapısındaki bu otoantikorlar, antijen-antikor reaksiyonu sonunda intersellüler ara maddeyi eritir, sekonder olarak dezmozomlar kopar (akantolizis). Hücreler arasında oluşan boşluğa serözitenin dolmasıyla bül oluşur.

Klinik:
Pemfigusun dört klinik tipi vardır:
1. Pemfigus vulgaris: Olguların çoğunda lezyonlar ağız mukozasından başlar. Ağızdan başlamasa bile, her olguda ağız lezyonu mutlaka görülür. Bül tavanı ince olduğundan, ağız içinde sağlam bül pek görülmez, buradaki lezyonlar daha çok erozyon şeklinde karşımıza çıkar. Oral lezyonlar ağrılıdır ve aylarca devam eder. Vulva ve konjonktiva gibi mukozalar da tutulabilir. Bu başlangıç lezyonlarından aylar sonra jeneralize büllöz faz başlar. Büller genellikle sağlam deri üzerinde yerleşmişlerdir, büller çıkarken kaşıntı, ağrı olmaz. Önceleri gergin olan büller, zamanla pörsür. Büllerin tavanı incedir ve kolayca yırtılır, yerlerinde erozyonlar ortaya çıkar. İyileşen erozyonların yerlerinde hiperpigmentasyon kalır. Epidermisin yüzeyel kısmı, kaydırma şeklinde uygulanan basınçla hareket eder, buna Nikolsky belirtisi adı verilir.
Tzanck'ın sitolojik muayenesi ile pemfigus vulgaris bülleri içindeki akantolitik epidermal hücreler görülebilir. Histopatolojisinde, suprabazal yerleşimli akantolitik bül görülür. İndirekt immünfloresan inceleme (İİF)'de intersellüler dokuya karşı oluşmuş IgG tipinde antikorlar, direkt immünfloresan inceleme (DİF)'de epidermisde intersellüler alanlarda IgG birikimi saptanır.
Ayırıcı tanıda diğer büllü hastalıklar, oral mukoza lezyonlarında dev aftlar, eroziv liken, LE, Stevens-Johnson sendromu, sifiliz ülseri, Behçet hastalığı, herpetik gingivostomatit düşünülmelidir.
2. Pemfigus vegetans: Pemfigus vulgaris gibi başlar, sonradan erozyonların üzerlerinde vejetasyonlar gelişir. Daha çok inguinal ve aksillar bölgelere yerleşir. Histopatolojisinde akantolizisle beraber eosinofilik intraepidermal apseler bulunabilir.
Ayırıcı tanıda vegetan lezyonlarda derin mantar ve kandidiyazis düşünülmelidir.
3. Pemfigus foliaseus: Subkorneal yerleşimli, çok yüzeyel büllerle başlar. Bül sıvısı kısa zamanda rezorbe olur ve bülün tavanı skuama döner. Bu nedenle, büllü bir hastalık olduğu halde, eritemli-skumalı bir hastalık tablosu görünümü ortaya çıkar. Bu lezyonlar vücudu kaplayıp eritrodermiye yol açabilir. Mukozalar tutulmaz. Histopatolojisinde granüler tabakanın hemen altında akantolizis görülür. Granüloz, hiperkeratoz, parakeratoz, hafif derecede papillomatoz vardır.
Ayırıcı tanıda impetigo, yaygın ise eritroderminin diğer nedenleri düşünülmelidir.
4. Pemfigus eritematozus (Pemfigus seboreik, Senear-Usher sendromu): Göğüste ve yüzde görülür, pemphigus foliaseusun seboreik bölgelere lokalize formudur.

Tanı:
Pemfigusun tanısı;
1. Büllerin sağlam deri üzerinde ortaya çıkması,
2. Erozyonların olması,
3. Mukozaların tutulması,
4. Nikolsky belirtisinin pozitif olması,
5. Bül sıvısında veya bül tabanında akantolitik hücrelerin saptanması (Tzanck testi),
6. Histopatolojide intraepidermal veya suprabasal büllerle beraber akantolizisin görülmesi,
7. İİF ve DİF ile intersellüler dokuya karşı oluşmuş IgG tipinde antikorların saptanması ile konur.

Tedavi:
Pemfigus vulgaris, prognozu kötü olan bir hastalıktır; tedavi edilmediği takdirde bir yıl içerisinde ölümle sonlanır. Fakat sistemik kortikosteroidler mortaliteyi azaltmıştır. Hastalara günlük 100-120 mg prednizolon dozu ile kortikosteroid tedavisi başlanır, yeni büller oluşmaz ise doz aşamalı olarak azaltılır. Yeni bül oluşumunu engelleyen doz idame dozudur. Daha etkin bir tedavi ve kortikosteroidlerin yan etkilerini azaltmak için immünosupresif ajanlar, steroid tedavisine ilave edilebilir. Deri lezyonlarına antiseptik, topikal antibiyotik; ağız lezyonlarına, ağrıyı azaltmak için anestezikli gargara, kandidiyazis gelişirse lokal nistatin uygulanır.

PEMFİGUSUN YENİ KLİNİK VARYANTLARI
Son yıllarda yeni pemfigus varyantları tanımlanmıştır.
1. Pemfigus herpetiformis:
Pemfigus herpetiformis klinik olarak, klasik pemfigustan, kaşıntılı olması ve histopatolojik olarak eozinofillerin ve/veya nötrofillerin varlığı ile ayrılır. Pemfigus herpetiformisin klinik görünümü atipiktir, lezyonlar sıklıkla, dermatitis herpetiformis, büllöz pemfigoid, lineer IgA dermatozu veya pemfigus foliaseus gibi diğer çeşitli büllöz hastalıkları taklit eder. Sülfonlara yanıt verme eğilimindedir.
2. IgA pemfigusu:
IgA pemfigusu, vezikülopüstüler erupsiyon, nötrofil infiltrasyonu, akantoliz, epidermisin hücre yüzey komponentlerini hedef almış dolanan antikorlar ile kendini gösteren bir yeni otoimmün intraepidermal büllöz dermatozdur.
IgA pemfigusunun iki ayrı tipi vardır;
-Subkorneal püstüler dermatoz (SPD) tipi (veya IgA pemfigus foliaseusu)
-İntraepidermal nötrofilik (IEN) tip (veya IgA pemfigus vulgarisi)
IgA pemfigusun her iki tipindeki hastalarda klinik olarak eritemli veya normal deri üzerinde veya her ikisinde gevşek büller, veziküller ve püstüller vardır. Başlıca tutulum bölgeleri aksilla ve kasıklardır fakat gövde, proksimal ekstremiteler ve abdomenin alt kısımları da sıklıkla tutulur. Mukoza tutulumu nadirdir. Pruritus, hastanın günlük aktivitesini bozabilecek kadar önemli bir semptomdur. IgA pemfigusu genellikle orta yaşta veya daha büyük yaştaki kişilerde ortaya çıkar.
3. Paraneoplastik pemfigus:
Paraneoplastik pemfigusta klinik olarak target lezyonlar, büller ve erozyonlar saptanır. Hastalarda, kolayca rüptüre olan pruritik büller, gövdenin üst yarısı, baş, boyun ve proksimal ekstremitelere yerleşme eğilimindedir. Ekstremitelerdeki lezyonlar santral bül formasyonlu hedef lezyonlar veya gergin bülleri içerir ve bunlar eritema multiforme veya büllöz pemfigoidi anımsatır. Paraneoplastik pemfigusun en sık gözlenen klinik bulgusu, genellikle en erken ortaya çıkan ve tedaviye rezistans gösteren inatçı stomatittir. Stomatit dudakların vermilyon hattında ve orofarenkste, ülserasyon ve ağrılı erozyonlarla karekterizedir. Hastaların çoğunda şiddetli psödomembranöz konjonktivit vardır. Paraneoplastik pemfigusta labial, jinjival, bukkal, lingual, özefagial, laringeal, vajinal ve penil mukozal lezyonlar gözlenebilmektedir.
Paraneoplastik pemfigus tanı kriterlerindeki malignite, benign veya malign olabilir. Vakaların yaklaşık 2/3'ünde deri lezyonları hastalarda neoplazi varlığında gelişir. Geri kalan 1/3 vakada ise neoplazi mukokutanöz bulgu saptandıktan sonra saptanır. Bu nedenle paraneoplastik pemfigustan şüphelenilen vakalar pelvik, abdominal ve göğüs tomografisi ile taranmalıdır.

BÜLLÖZ PEMFİGOİD
Büllöz pemfigoid (BP) pemfigustan daha sık görülen, genellikle oral mukoza tutulumu olmayan büllü bir hastalıktır. Sıklıkla 70 yaş üzerindeki kişilerde ortaya çıkar. BP'li hastalarda internal malignite riski göz önünde tutulmalıdır. Bazı ilaçlar da (furosemid, penisilin, fluorourasil) BP'i tetikleyebilir.
BP'li hastaların serumlarında, deri ve mukozaların bazal membran zonuna spesifik IgG antikorlar vardır. Antijen-antikor reaksiyonu sonunda bazal hücreler ile bazal lamina birbirinden ayrılır ve burada bül oluşur.

Klinik:
Hastalık, vücudun herhangi bir yerinde, eritemli bir zemin üzerinde, papüller veya veziküllerle ya da normal veya eritemli bir zemin üzerinde büllerle başlar. Papüller ve veziküller de 2-3 ay sonra büle dönüşür. Lezyonlarda kaşıntı, yanma vardır. Büller gergindir, çapları 2-3 cm'ye varabilir; berrak, saman sarısı rengindeki içeriklerinin kıvamı ve rengi zamanla koyulaşır. Yırtılan büllerin yerlerinde ortaya çıkan erozyonlar hiperpigmente bir makül bırakarak iyileşir.

Tanı:
BP'de histopatolojik olarak subepidermal bül görülür, epidermis normaldir. İİF ile IgG'ye karşı gelişmiş antikorlar, DİF ile bazal membran zonunda lineer IgG birikimi saptanır.

Ayırıcı tanı:
Ayırıcı tanıda pemfigus, eritem polimorf, dermatitis herpetiformis gibi diğer büllü hastalıklar akla gelmelidir.

Tedavi:
Tedavide sistemik kortikosteroidler kullanılır. Tedaviye günlük 40-60 mg prednizolonla başlanır. Kortikosteroid dozu klinik iyileşmeye göre zamanla azaltılır, hasta iyileştikten sonra kesilir, idame tedavisi gerekmez. Kortikosteroidlerin yan etkilerinden sakınmak ve daha etkin olmak amacı ile immünosüpresif ajanlar tedaviye eklenebilir. Bazı olgularda sülfon grubu ilaçlara iyi cevap alınabilir. BP yıllarca sürer, bazen kendiliğinden düzelmeler görülebilir.

SİKATRİSYEL PEMFİGOİD (BENİGN MUKOZAL PEMPHİGOİD)
Sikatrisyel pemfigoid özellikle konjonktiva olmak üzere mukozalara ve deriye yerleşen, sikatris bırakarak iyileşen büllerle karakterli, kronik bir hastalıktır.
Histopatolojik olarak subepidermal bül görülür. DİF bulguları pozitif olup, İİF bulguları sıklıkla negatiftir.
Tedavide mukoza lezyonları için topikal kortikosteroidler, jeneralize büllöz lezyonlarda sistemik kortikosteroidler kullanılır.

DERMATİTİS HERPETİFORMİS
Dermatitis herpetiformis (DH), sırt, kalça ve dirseklerde, eritemli zeminde simetrik olarak yerleşmiş papüller, veziküller ve küçük grup yapmış büller ile kendini gösteren kaşıntılı, kronik bir hastalıktır. Daha çok 20-50 yaş arasında başlar, çocuklarda da görülebilir.

Klinik:
DH kaşıntı ile başlar, ardından eritem, bu eritemli zemin üzerinde ödemli papüller, bu papüllerin üzerinde de grup halinde (herpetiform) veziküller ortaya çıkar. Veziküller, 1 cm çapa kadar büyüyerek büller oluşturabilir. Şiddetli kaşıntı nedeniyle sağlam vezikül ve bül görülmeyebilir. Lezyonlar simetrik olarak yerleşir. Özellikle tutulan bölgeler, kolların ekstansor yüzleri, dirsekler, aksiller kıvrımlar, skapular bölge, femoral bölge, kalçalar ve dizlerdir. Lezyonlar koyu kırmızı bir makül bırakarak 7-10 günde iyileşir. Mukoza tutulumu nadirdir.
DH'li hastaların çoğunda gluten duyarlılığına bağlı, çölyak hastalığına idantik, bir enteropati vardır.

Tanı:
DH'de histopatolojik inceleme, henüz vezikül oluşmamış eritemli lezyonlardan veya taze veziküllerin/büllerin kenarından alınan dokuda yapılmalıdır; subepidermal bir vezikül/bül ve papiller mikroabseler görülür. Hastalarda dolanan antikor bulunmaz, İİF negatiftir. DİF'de perilezyonel normal görünümlü deride ve eritemli lezyonlarda dermal papillaların uçlarında IgA birikimi saptanır.
DH tanısına gidilirken;
1. Şiddetli kaşıntının olması,
2. Lezyonların yerleşim yerleri,
3. Herpetiform görünümde olması,
4. Patolojide subepidermal büllerin ve bunların lateralinde yerleşmiş papiller abselerin görülmesi,
5. DİF'de dermal papillada IgA?nın granüler şekilde depolanmasından yaralanılır.

Ayırıcı tanı:
DH'in ayırıcı tanısında büllöz pemfigoid, uyuz, liken plan, ekzema, nörodermatit gibi hastalıklar akla gelmelidir.

Tedavi:
DH'in tedavisinde en çok kullanılan ilaç dapsondur. Başlangıç dozu günlük 100-200 mg 'dır, klinik iyileşmeye göre dozu azaltılır ve sonunda kesilir. Ömür boyu glutensiz diyet verilir. İyodun hastalığı şiddetlendirmesi nedeniyle iyotlu tuzlar, deniz balıkları, iyot içeren ilaçlar yasaklanır.

ÇOCUKLUK ÇAĞININ KRONİK BÜLLÖZ DERMATOZU
Çocukluk çağının kronik büllöz dermatozu daha çok ağız çevresi ve pelvisden başlayan, jeneralize olma eğilimi gösteren kaşıntılı büllerle karakterlidir. Histopatolojik incelemede subepidermal bül görülür, DİF'de olguların çoğunda bazal membran zonunda lineer IgA birikimi bulunur.
Ayırıcı tanıda impetigo, epidermolizis bülloza düşünülmelidir.
Tedavide dapson veya sülfapiridin türevleri verilir.

HERPES GESTASYONES (PEMFİGOİD GESTASYONES)
Herpes gestasyones hamilelerde görülür. Büllöz pemfigoidin hamilelikteki formu olarak kabul edilebilir, görülme oranı 1/10.000?dir. Karında ve ekstremitelerde şiddetli kaşıntı ile birlikte eritemli zeminde papül, vezikül ve büller ile karakterizedir. Yüksek ateş ve halsizlikle genel durum bozulmuş olabilir.
Histopatolojisinde subepidermal bül, DİF'de çoğu olguda bazal membran zonuna lokalize IgG, İİF'da olguların %75?inde bazal membran zonuna karşı gelişmiş IgG antikorları saptanır.
Ayırıcı tanıda diğer büllü hastalıklar, scabies ve atopik dermatit düşünülmelidir.
Tedavide hafif olgularda ıslak pansuman, topikal antihistaminik, topikal kortikostreroid; şiddetli lezyonlarda düşük dozda oral kortikosteroid verilebilir veya hamilelik sonlandırılır.